中新網(wǎng)杭州4月14日電(曹丹 伍聞博 查蒙)浙江大學(xué)14日發(fā)布消息，其科研團(tuán)隊在《細(xì)胞》期刊上發(fā)表了題為《Rational Design of Gi-biased CB1 agonist with reduced side effects(新型安全大麻素分子的理性開發(fā))》的研究成果。團(tuán)隊在解析大麻療效機(jī)制和破解大麻“致毒密碼”基礎(chǔ)上，原創(chuàng)設(shè)計出具有顯著鎮(zhèn)痛作用，又削弱其耐藥、成癮等副作用的新型小分子藥物。這項研究為非阿片類鎮(zhèn)痛藥和抗焦慮、抑郁等情感障礙藥物研發(fā)開辟新路徑。

　　大麻因其調(diào)控情緒、鎮(zhèn)痛等藥用功效備受關(guān)注，但其耐受、成癮等副作用嚴(yán)重限制了應(yīng)用。浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院教授李曉明團(tuán)隊前期研究發(fā)現(xiàn)，杏仁核大麻素1型受體(CB1)表達(dá)降低是導(dǎo)致焦慮、抑郁的重要原因，丘腦CB1則是大麻中樞鎮(zhèn)痛的重要靶點。

　　研究發(fā)現(xiàn)，CB1下游存在兩條主要信號通路：Gi/o信號主要負(fù)責(zé)鎮(zhèn)痛、抗焦慮等治療效應(yīng)，β-arrestin信號則與耐受、成癮等副作用密切相關(guān)。2023年，該團(tuán)隊首次解析出CB1與β-arrestin1信號轉(zhuǎn)導(dǎo)復(fù)合物的三維結(jié)構(gòu)，為開發(fā)偏向性藥物奠定基礎(chǔ)。

　　基于此，團(tuán)隊利用人工智能輔助，理性設(shè)計能夠“偏向”G蛋白信號通路、同時避免觸發(fā)β-arrestin通路的全新CB1小分子化合物。

　　當(dāng)CB1與β-arrestin偶聯(lián)時，傳統(tǒng)大麻類激動劑必須采取“深埋構(gòu)象”，導(dǎo)致副作用發(fā)生。團(tuán)隊針對傳統(tǒng)激動劑參與空間位阻的基團(tuán)進(jìn)行理性設(shè)計，改變配體與受體結(jié)合模式，使其無法進(jìn)入通往副作用的“深埋口袋”。

　　功能實驗顯示，理性設(shè)計的小分子能夠在高效激活Gi信號的同時，選擇性削弱β-arrestin信號通路的活化——首個理性設(shè)計的CB1偏向性激動劑就此誕生。藥代動力學(xué)分析顯示，該小分子具有優(yōu)異的血腦屏障透過性；其在多種急性、慢性疼痛模型中均展現(xiàn)出顯著鎮(zhèn)痛效應(yīng)。

　　在安全性評估中，新型藥物實現(xiàn)了連續(xù)給藥7天未見明顯耐受，條件性位置偏好實驗未發(fā)現(xiàn)成癮性，同時對體溫和運(yùn)動能力的影響也顯著降低，成功規(guī)避了傳統(tǒng)大麻素類藥物的典型中樞副作用。

　　目前，團(tuán)隊已將研究推進(jìn)至大動物模型，在更復(fù)雜生理病理系統(tǒng)中驗證了小分子的療效與安全性，為開發(fā)新型有效安全的鎮(zhèn)痛、抗抑郁、抗焦慮藥物打下了基礎(chǔ)。(完)